Im Mittelalter galt Santa Croce als das Zentrum für Kunst und Kultur in Florenz. Im Inneren der Kirche befinden sich Kunstwerke der berühmtesten italienischer Maler. Hierzu gehören insbesondere die kunstvollen Wandmalereien über Johannes den Täufer und des heiligen Franziskus sowie die vergoldeten Sandsteintabernakel. Einige der Kunstwerke wurden erst im 19. Jahrhundert wiederentdeckt und aufwendig restauriert. In der Basilika haben einige der berühmtesten Einwohner von Florenz ihre letzte Ruhestätte gefunden. So befinden sich hier unter anderem die Gräber von Michelangelo, Galileo Galilei, Machiavelli und Gioacchino Rossini.
Die Kirche wurde im Laufe der Jahrhunderte um zahlreiche Kapellen erweitert, sodass mit der Zeit eine gewaltige Anlage entstanden ist. Das Innere des Gotteshauses besteht aus drei Kirchenschiffen, die durch zwei Reihen mit Pfeilern getrennt werden. Besucher sollten in jedem Fall einen Blick auf den offenen holzbemalten Dachstuhl werfen, welcher das Gebäude noch imposanter erscheinen lässt. Die gesamte Wand der Basilika wird von 10 Kapellen durchbrochen, die reiche Familien aus Florenz für sich erbauen ließen. Besonders sehenswert ist die Cappella Baroncelli mit einem von Giotto kunstvoll gestalteten Altar. Von Giotto, der beispielsweise auch den Dom von Florenz errichtete, stammen noch zahlreiche weitere Fresken.
Bei einer Besichtigung der Kirche sollte auch das integrierte Museum nicht vergessen werden. Zu den zahlreichen Ausstellungsstücken gehört unter anderem ein Tabernakel aus dem 14. Jahrhundert, welches die Madonna mit ihrem Kind und Johannes den Täufer darstellt.
