Die Festung wurde von Innozenz III. und Urban V. grundlegend umgestaltet. Letzterer wählte sie während seines Aufenthalts in Italien – von 1367 bis 1370 – als seine Sommerresidenz. Während der Zeit der Avignoner Gefangenschaft war es das politische Zentrum des gesamten Patrimoniums von San Pietro in Tuscia – so wurde die heutige Provinz Viterbo damals genannt. Das spielte vor allem dank Kardinal Egidio Albornoz eine entscheidende Rolle. Gegen Ende des 15. Jahrhunderts leitete Alexander IV. ein Programm zur militärischen Umgestaltung der päpstlichen Festungen ein, und Antonio da Sangallo der Ältere entwarf ein Projekt zur Renovierung der Festung von Montefiascone, um sie an die neuen kriegerischen Anforderungen anzupassen, die durch den Einsatz von Schießpulver und Kanonen entstanden waren. In den allerersten Jahren des 16. Jahrhunderts ordnete Papst Julius II. die Fortsetzung der Restaurierungsarbeiten an, und Leo X. übertrug daraufhin die Leitung des Baus an Antonio da Sangallo den Jüngeren. Der Beginn des Verfalls des Denkmals wird Paul III. Farnese zugeschrieben, der die Kanonen von der Rocca in die von ihm in Perugia errichtete Festung verlegen ließ und den Sitz des Rektors des Patrimoniums nach Viterbo verlegte. Ende des 17. Jahrhunderts wurde die Festung Kardinal Barbarigo als Nießbrauch überlassen, der Baumaterialien daraus für den Bau des Priesterseminars entnahm und die erhaltenen Gebäude als Lagerhaus und Druckerei nutzte.